Гиперфосфатемия - описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение. Гиперфосфатемия - описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение ПТГ как универсальный уремический токсин

Слишком большое содержание фосфатов в крови часто становится причиной заболевания, известного под названием гиперфосфатемия. Наиболее распространённые причины данного недуга - болезни почек. Однако и другие состояния также способны приводить к нарушению фосфатного баланса. Фосфаты - химические вещества, необходимые для жизнедеятельности организма. Они включают в себя минерал, именуемый фосфором. Этот минерал содержится во многих продуктах питания. Он принимает участие в росте костей и зубов, а также помогает превращать пищу в энергию, необходимую для функционирования организма.

Естественным контролёром уровня содержания фосфатов в организме являются почки. Однако, если почки не функционируют продуктивно, они не способны удалять необходимое количество фосфатов. Это приводит к повышенному содержанию фосфатов в организме.

Лечение гиперфосфатемии в значительной степени зависит от других болезненных состояний, которые её вызывают. Для людей, страдающих болезнями почек, сочетание здоровой диеты и эффективных фармакологических продуктов может стать тем фактором, который будет удерживать уровень фосфатов под контролем.

Гиперфосфатемия обычно не имеет ярко выраженных симптомов. Как правило, человек начинает замечать признаки других заболеваний, которые в конечном итоге приводят к повышенному уровню фосфатов. Одним из таких заболеваний может быть неконтролируемый диабет.

Если уровень фосфатов в крови становится высоким, это может вызвать минеральные и костные расстройства, а также кальциноз.

Минеральные и костные расстройства

Гиперфосфатемия может быть вызвана плохой работой почек, которые не могут очищать организм от лишнего фосфора

Кости человека нуждаются в минералах и гормонах для того чтобы расти и оставаться сильными. Почки обеспечивают баланс содержания фосфора и кальция в крови. Если баланс нарушается, это зачастую приводит к чрезмерному содержанию кальция и ослаблению костей.

Поскольку почки контролируют баланс минералов и других химических веществ, хронические болезни почек могут стать причиной минеральных и костных расстройств. Люди, которые имеют дело с почечной недостаточностью и используют диализ, находятся в главной группе риска.

Рассматриваемое заболевание может присутствовать в организме на протяжении многих лет и не давать о себе знать. Однако по мере того как кости становятся слабее, человек может начинать чувствовать боль в костях или суставах.

Если гиперфосфатемия возникает у детей, страдающих болезнями почек, последствия могут быть более серьёзными, поскольку на раннем этапе развития организма кости развиваются. Дети, которые имеют минеральные и костные расстройства, могут не вырасти до той высоты, которую отвела им генетика. Кости в их ногах могут выгибаться внутрь или наружу. Данное заболевание называется почечным рахитом.

Кальциноз

Кальциноз (или кальцификация) возникает, когда кальций скапливается в органах и тканях организма. Данное состояние может влиять на вены и артерии, вызывая кальциноз сосудов. Кальциноз может усложнять диализ.

Высокий уровень фосфатов и кальция в крови также может стать причиной зуда кожи и покраснения глаз.

Причины гиперфосфатемии

Заболевания почек и диабет - основные причины гиперфосфатемии

Болезни почкек - наиболее распространённая причина гиперфосфатемии. Здоровые почки регулируют уровень минералов в крови, но почки, которые не функционируют должным образом, не всегда способны делать это эффективно.

Существуют и другие состояния организма, которые повышают уровень фосфатов в крови. Их список приведён ниже.

• Неконтролируемый диабет. Неконтролируемый диабет становится причиной высокого содержания сахара в крови и приводит к серьёзным медицинским проблемам, в частности, к болезням некоторых органов.
• Диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз - осложнение, связанное с диабетом и возникающие как реакция на дефицит инсулина. Вредные кетоны увеличивают своё содержание в организме, при этом повышается уровень сахара в крови.
• Гипопаратиреоз. Гипопаратиреоз - редкое гормональное расстройство, обусловленное тем, что организм не вырабатывает достаточное количество паратиреоидного гормона (ПТГ). Уровень ПТГ помогает контролировать уровень фосфора в крови и костях.
• Гипокальцемия. Данное заболевание являет собой низкий уровень содержания кальция в крови.

Приём фосфорсодержащих добавок может также привести к гиперфосфатемии. Большинство людей стараются принимать большее фосфора, чем предполагает их диета, а организм в большинстве случаев регулирует содержание данного химического элемента. Человеку не следует принимать более 250 миллиграммов фосфорсодержащих добавок в течение одних суток.

Обработанная пища часто содержит фосфор, который добавляется для её сохранения. Кроме того, диеты, богатые протеинами, также могут содержать больше фосфора, чем требуется.

Диагностика гиперфосфатемии

Если вы имеете симптомы гиперфосфатемии или болезней, связанных с этим состоянием, нужно записаться на приём к врачу. Он расспросит вас о вашей медицинской истории, обсудит симптомы, проведёт необходимые тесты, а, возможно, порекомендует сдать анализ на уровень содержания фосфатов.

Анализы могут включать:

• Измерение уровня фосфатов в жидкой части крови, именуемой плазмой. Врач введёт иглу в вену на руке и сделает небольшой забор крови, который будет отправлен в лабораторию для анализа.
• Анализ мочи на протяжении определённого промежутка времени. Пациенту потребуется собирать свою мочу на протяжении установленного периода, который обычно составляет 24 часа.
• Рентгеновский снимок обычно требуется пациентам, у которых уже диагностированы минеральные и костные расстройства. Снимок покажет все отложения кальция в органах или венах, а также ослабления костей или изменения в их структуре.

Обычно люди с почечной недостаточностью регулярно следят за уровнем фосфатов в организме, а это значит, что гиперфосфатемия может быть выявлена во время очередной проверки.

Лечение гиперфосфатемии

Добавки и медицинские препараты, содержащие кальций, могут быть рекомендованы для профилактики гиперфосфатемии

Лечение от гиперфосфатемии зависит от причин, которыми она вызвана.

Если пациент имеет неконтролируемый диабет, ему нужно соблюдать диету, совершать регулярные физические упражнения и принимать инсулин.

Людям с гормональным дисбалансом, то есть с гипопаратиреозом, следует принимать соответствующие добавки, которые помогут привести уровень кальция и фосфора в организме в норму. Диета с высоким содержанием кальция и низким - фосфора поможет удерживать гормональный уровень сбалансированным.

Если гиперфосфатемия вызвана болезнями почек, то обычно такое состояние лечится подбором правильной диеты и приёмом медицинских препаратов. Главная цель такой терапии состоит в предупреждении дальнейшего повреждения костной ткани. Фосфатное связующее - фармацевтический продукт, содержащий кальций. Если принимать его с пищей, то препарат будет контролировать содержание фосфора, поступающего в организм в процессе еды.

Некоторые люди с почечной недостаточностью нуждаются в частом диализе. В ходе указанной процедуры кровь очищается от ненужных продуктов и избытка жидкости, если почки не способны это сделать самостоятельно. Почечный диализ также удаляет из крови некоторую часть фосфатов.

Профилактика

Основной метод профилактики гиперфосфатемии состоит в мониторинге уровня кальция и фосфора в организме. Обычно это делается при помощи употребления одних продуктов питания и отказа от употребления других.

Обработанная пища часто содержит фосфор в качестве консервирующего вещества. Люди, которые страдают от других состояний, связанных с гиперфосфатемией, должны избегать употребления подобной продукции.

Отдельные натуральные продукты, такие как горох, молоко и арахисовое масло , также содержат в себе большое количество фосфора.

Для людей, страдающих болезнями почек, соблюдение диеты с правильным содержанием минералов - основной фактор управления болезнью. Иногда это бывает сложно, но квалифицированный диетолог может указать, какую пищу нужно употреблять, а от какой лучше воздерживаться.

Выводы

Если почки функционируют нормально, и уровень гормонов в организме находится в норме, то содержание фосфатов в крови не будет превышать необходимый уровень. Если же имеются проблемы, нужно использовать искусственные методы поддержания баланса, основанные на соблюдении диеты и применении медицинских препаратов.

Гиперфосфатемия способна ослабить кости, а также стать причиной повреждений вен, тканей и органов организма. Чтобы управлять данным состоянием, людям с болезнями почек важно советоваться с врачом относительно диеты, которая способна поддерживать безопасный уровень фосфатов.

Автор : к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)

Основные положения

1. Гиперфосфатемия является одними из самых значимых осложнений хронической болезни почек (ХБП).
2. Нарушения в экскреции фосфора начинают возникать у пациентов с ХБП еще на ранних доклинических этапах почечного континуума, что первоначально приводит к компенсированной гиперфосфатемии. Затем при неизбежном усугублении почечной дисфункции этот процесс становится декомпенсированным.
3. Длительное поддержание почками уровня фосфора в организме в пределах нормы (компенсированная гиперфосфатемия) возможно благодаря повышению выработки и усилению рецепторных взаимодействий таких фосфатурических гормонов, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), тиреокальцитонин (кальцитонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ).
4. Хроническая гиперфосфатемия совместно с гипокальциемией и дефицитом активных форм витамина D (кальцитриол) приводит у больных с ХБП к развитию вторичного и третичного гиперпаратиреоза, в результате чего гиперпродукция ПТГ становится неконтролируемой.
5. FGF-23, и особенно ПТГ, являются значимыми, а в некоторых случаях и ведущими факторами уремической интоксикации у животных с ХБП и прямо коррелируют с тяжестью клинических проявлений и летальностью от этой патологии.
6. Даже полное прекращение поступления фосфора в организм на клиническом этапе ХБП не способно значимо повлиять на тяжесть вторичного/третичного гиперпаратиреоза. Поэтому контроль над балансом фосфора в организме необходимо начинать еще на ранних доклинических этапах ХБП. Для этой цели используются следующие терапевтические тактики: снижение потребления фосфора с пищей (специальные «почечные» диеты и фосфат-байндеры) и увеличение его элиминации почками (нефропротективная терапия, использование некоторых петлевых диуретиков).
7. Для контроля тяжести гиперпаратиреоза и его последствий у собак и кошек возможно применение антагониста ПТГ — кальцитонина и антипаратиреоидных лекарственных средств.

Введение

Клинический этап ХБП характеризуется неуклонно прогрессирующим накоплением в организме пациента значительного числа разнообразных уремических токсинов, в большей или меньшей степени негативно влияющих на те или иные его органы и функции. Элиминация части из этих веществ возможна только в составе мочи (например, фосфора), либо в этом принимают участие и почки, и, например, ЖКТ. Так до 75% креатинина и мочевины (относимых сегодня к т.н. водорастворимым уремическим токсинам) при ХБП может покидать кровоток, диффундируя в просвет кишечника. Это, кроме прочего, значительно снижает ценность определения этих веществ в сыворотке крови и моче (как в абсолютных значениях, так и в качестве одной из переменных в расчетных индексах), по крайней мере, как маркеров тяжести почечной недостаточности .

Сегодня учеными и практикующими нефрологами ведется поиск новых, а также тщательно изучаются доселе мало изученные уремические токсины. Также продолжаются активные исследования различных механизмов патологического влияния на организм ранее открытых токсичных веществ и соединений, накопление которых происходит в организме пациентов как на клиническом, так и, что особенно важно, доклиническом этапах ХБП.

Особый интерес представляют механизмы развития и возможности коррекции у пациентов с ХБП минерально-костного синдрома (МКС) (ХБП-МКС) и неразрывно связанных с ним явлений компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемии и вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

Следует обратить внимание на то, что большинство уремических токсинов имеют прямое кардио- и васкулотоксическое действие и поэтому диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у такого подверженного заболеваниям почек вида животных, как кошки, не должно проводиться в полном отрыве от нефропатий, к ним обычно приводящим.

Механизмы развития ХБП-МКС

Неуклонное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и частичная или полная утрата почками значительного числа выполняемых ими функций (в т.ч. участие в экскреции и метаболизме большинства лекарственных препаратов) при прогрессировании ХБП неминуемо приводит к развитию у пациента еще и такого тяжелого и многофакторного осложнения, как МКС. Это осложнение ХБП характеризуется манифестацией следующих патологических изменений или их сочетанием:

Прогрессирующим увеличением уровня сывороточного фосфора и дисбалансом его распределения в костной ткани;

Снижением уровня сывороточного (прежде всего ионизированного) и, напротив, увеличением внутриклеточного кальция, а также нарушением обменных процессов в кости, приводящим к снижению прочности костной ткани, и кальцификацией (кристаллами кальция и фосфатами кальция) мягких тканей (часто встречается у людей с ХБП-МКС, распространенность у животных требует дальнейшего изучения);

Угнетением несколькими путями продукции активных форм витамина Д 3 (1,25(OH) 2 D 3 , D-гормон, кальцитриол);

Значительным повышением уровня (сначала контролируемым компенсаторным, а затем непропорционально высоким патологическим) таких ведущих регуляторов кальций-фосфорного обмена, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23, фосфотонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ), а также извращенной реакцией костной ткани на их действие;

Повышением уровня функционального антагониста ПТГ кальцитонина, производимого парафолликулярными клетками (C-клетками) щитовидной железы, который тормозит остеоцитный остеолиз, вызываемый ПТГ и D-гормоном, и обладает кальцийурическим (одна из причин развития и поддержания гипокальциемии при ХБП-МКС) и фосфатурическим действием.

Но нужно отметить, что этиологические факторы, приводящие к развитию МКС, и тяжесть последствий этой патологии могут существенно отличаться у разных пациентов, даже имеющих приблизительно идентичный уровень снижения СКФ.

Автор статьи предлагает начинать проводить мониторинг сывороточных уровней кальция, фосфора, щелочной фосфотазы и, при возможности, ПТГ и кальцитриола, начиная с I , неазотемической, стадии ХБП по классификации IRIS (http://www.iris-kidney.com). Частота исследований определяется индивидуально для каждого пациента.

Наиболее значимыми для ветеринарной медицины последствиями МКС является развитие гиперфосфатемии (компенсированной и декомпенсированной) и, как прямое следствие, увеличение уровня и изменение качественной и количественной активности ПТГ. И именно в сторону гиперпродукции ПТГ, называемого сегодня универсальным уремическим токсином, и направлены все векторы патогенеза ХБП-МКС.

Так, в исследовании, в котором с 1992 по 1995 год приняло участие 80 кошек, было установлено, что 84% пациентов с ХБП страдают гиперпаратиреозом (Barber PJ , Elliott J ., 1998).

Избыточная продукция ПТГ, в свою очередь, неразрывно связана с таким необратимым процессом, как вторичная, а затем и третичная (моноклонально-нодулярная) трансформация паращитовидной железы.

Причем нужно особо подчеркнуть, что гиперфосфатемия — это только финальный индикатор нарушения баланса фосфора и минерально-костных нарушений в организме больных с ХБП-МКС. Сначала происходит гиперплазия паращитовидной железы, увеличение выработки фосфатурических гормонов и снижается чувствительность канальцевого аппарата почек к фосфатурическому действию ПТГ, а только затем развивается декомпенсированная гиперфосфатемия и гипокальциемия, и регистрация положительного фосфорного и отрицательного кальциевого метаболизма становится технически возможной задачей.

Сегодня имеется достаточное число доказательств тому, что уровень ПТГ повышается не изолированно, а напрямую коррелирует с тяжестью гиперфосфатемии и гипокальциемии и повышенная продукция ПТГ и FGF -23 в частности, и развитие МКС в целом является весомой причиной прогрессирующего усугубления степени тяжести ХБП и неразрывно связаны с развитием тяжелой симптоматики на клиническом этапе почечного континуума и сокращением продолжительности жизни пациентов.

Биологическая роль фосфора и последствия нарушения его метаболизма

В различных тканях организма фосфор присутствует в составе пиро- и ортофосфорной кислот и их метаболитов, важнейших органических соединений фосфорной кислоты: нуклеотидов, фосфолипидов, витаминов, большого числа коферментов и ферментов и т.д. Фосфорные соединения принимают активное участие в разнообразных физиологических процессах в организме, включая такие, как регуляция деятельности ферментов и рецепторных взаимодействий биологически активных веществ (БАВ), сохранение и трансляция генетической информации, передача метохондриальной энергии, а также поддержание жизнедеятельности нервной системы, минерального и костного обмена и кислотно-щелочного равновесия.

Гомеостаз фосфора (так же как и второго элемента этой пары — кальция) преимущественно поддерживается благодаря действию таких гормонов, как кальцитриол (D-гормон), кальцитонин (функциональный антагонист паратгормона), FGF-23 и ПТГ.

Уменьшение массы функционирующих форменных элементов почки, поражение гломерулярного и тубулярного аппарата еще функционирующих нефронов, и, как следствие, снижение СКФ (а значит, и снижение уровня ультрафильтрации) неминуемо приводит к задержке фосфора, поскольку его выведение из организма возможно только в составе мочи. Причем процессы, в конечном итоге приводящие к аккумуляции фосфора, начинают активизироваться еще на ранних доклинических стадиях ХБП, характеризующихся обычно лишь изменениями в анализах мочи (например, протеинурия, агранулоцитурия, гипостенурия).

Первой на рецидивирующее повышение уровня сывороточного фосфора реагирует костная ткань: остеоциты и остеокласты начинают вырабатывать FGF-23, который реализует свои фосфатурические эффекты благодаря взаимодействию с трансмембранным протеином Клото, выполняющим роль корецептора. Практически одномоментно с этим как под воздействием нарушения кальций-фосфорного баланса, так и напрямую самого FGF-23 начинает происходить увеличение выработки ПТГ (хотя в некоторых случаях FGF-23, напротив, тормозит образование ПТГ, и причины то стимулирующего, то ингибирующего действия FGF-23 на синтез ПТГ пока остаются не до конца понятными).

Также большую роль в гиперпродукции ПТГ играет снижение эффективности взаимодействий кальция и кальцитриола со своими рецепторами, расположенными на мембранах главных клеток паращитовидной железы (прежде всего образованных в результате процессов гиперклеточности и гиперплазии).

Экспрессия секреции и усиление взаимодействий FGF-23 и ПТГ со своими рецепторами, расположенными в проксимальных участках канальцевого аппарата почек, приводит к тому, что значительно снижается тубулярная реабсорбция фосфора и весомо возрастает его экскреция с мочой (а реабсорбция кальция, наоборот, усиливается). Причем активная выработка фосфатурических гормонов и угнетение синтеза кальцитриола (стимулирующего всасывание в кишечнике не только кальция, но и фосфора) приводит к тому, что уровень фосфатемии может даже снизиться.

Супрессия образования кальцитриола происходит несколькими путями. FGF-23, во-первых, угнетает процессы 1α-гидроксилирования неактивных форм витамина D 2 в D-гормон в эпителиоцитах проксимальных канальцев (он затем реабсорбируется из первичной мочи в кровь) и, во-вторых, напротив, стимулирует активность 24-гидроксилазы, увеличивающей метаболический клиренс кальцитриола. Это приводит к снижению интестинальной (кишечной) абсорбции и фосфора, и кальция. Как сам дефицит активных форм витамина D 3 , так и развивающаяся на этом фоне гипокальциемия (прежде всего дефицит ионизированного кальция) являются мощнейшими стимулами к гиперпродукции ПТГ (повышенное количество в сыворотке крови ПТГ на фоне пониженного уровня ионизированного кальция является наиболее точным лабораторным маркером почечного вторичного/третичного гиперпаратиреоза).

Также установлено, что и само по себе повышение сывороточного фосфора независимо от других факторов стимулирует гиперплазию паращитовидной железы и, следовательно, выработку ПТГ, хроническая гиперпродукция которого со временем становится плохо контролируемым процессом. В значительной мере этому способствует также и то, что при уремии на клетках паращитовидной железы значительно снижается количество и «качество» кальциевых и кальцитриол- (или витамин-D-) чувствительных рецепторов, воздействие на которые активно ингибирует выработку ПТГ. Причем обнаружено, что чем больше гиперплазирована паращитовидная железа при ХБП-МКС, тем менее чувствительной она становится к супрессивному воздействию ионизированного кальция и активных форм витамина D. Нодулярные образования, характерные для третичной гиперплазии паращитовидной железы, вообще практически не чувствительны к действию любых внешних факторов и непрерывно продуцируют избыточное количество ПТГ. Эти обстоятельства являются одной из причин того, почему экзогенное введение препаратов кальция и кальцитриола пациентам с ХБП-МКС в некоторых случаях не способно снизить выраженность уремической интоксикации.

Еще одним существенным обстоятельством, приводящим к неконтролируемому разрастанию паращитовидных желез, является накопление в организме свойственных клиническому этапу ХБП-МКС токсичных метаболитов, среди которых приснопамятные мочевина и креатинин играют далеко не ведущую роль.

Таким образом, промежуток почечного континуума, когда уровень фосфора формально остается в пределах нормы, но для поддержания статус-кво требуется все большее и большее увеличение выработки фосфатурических гормонов (они же являются и уремическими токсинами), характеризуется компенсированной гиперфосфатурией. Это состояние может продолжаться довольно длительное время (собственно говоря, как и сам доклинический этап ХБП), вплоть до снижения СКФ у пациента более чем на 75% от нормы. Однако затем прогрессирование гиперфосфатемии, во-первых, приобретает лавинообразный характер и, во-вторых, становится плохо контролируемым процессом, и даже запредельно высокие уровни выработки ПТГ и FGF-23 не способны больше сдерживать этот процесс. Положение может усугубляться еще и тем, что на этом этапе гиперфосфатурия может быть связана не только с кишечной абсорбцией фосфора, но и с его костной резорбцией.

По этой причине, а также потому, что и ПТГ и FGF-23 являются совершенно самостоятельными уремическими токсинами (в т.ч. и кардиотоксинами), контроль над поступлением фосфора в организм необходимо начинать у пациентов с ХБП-МКС как можно раньше, задолго до появления клинических признаков почечной недостаточности. На клиническом этапе ХБП возможности контроля декомпенсированной гиперфосфатемии и ее последствий становятся все более и более сложными и дорогостоящими задачами.

ПТГ как универсальный уремический токсин

ПТГ секретируется главными клетками паращитовидной железы. Основной его биологической функцией в норме является поддержание физиологического равновесия между кальцием и фосфором, реализуемой посредством повышения в сыворотке крови кальция (путем извлечения его из костных депо и увеличения реабсорбции в канальцах), и снижение уровня фосфора (путем стимуляции экскреции с мочой). Регуляторами секреции ПТГ являются, прежде всего, ионизированный кальций, а также фосфор, магний и кальцитриол. Кроме того, мощнейшим стимулом для гиперпродукции ПТГ является ацидоз (в т.ч. почечный). Функциональным антагонистом ПТГ является кальцитонин.

Но сегодня рецепторы к ПТГ обнаружены не только на клетках костной ткани (они отнесены к первому типу, а воздействие на них избыточного количества комплиментарного гормона вызывает развитие МКС при ХБП), но и во многих других тканях и органах. Через кальций-зависимые механизмы (а кальциевые рецепторы имеются на большинстве клеток организма) ПТГ нарушает деятельность многих систем и органов и обуславливает полиорганную и полисистемную дисфункцию, характерную для клинического этапа ХБП (таблица 1). Причем одним из первых негативных эффектов гиперпродукции ПТГ является увеличение поступления ионизированного кальция в клетки (в т.ч. и кардиомиоциты).

Причем уремическая интоксикация, связанная с хронической гиперсекрецией ПТГ, часто начинает проявляться задолго до развития у пациента гиперазотемии. В том числе и поэтому диагностирование нефропатий исключительно в канве повышения уровня креатинина и мочевыины может стать причиной выставления некорректных диагнозов, и пациенты с ХБП или ХБП-МКС не получат необходимое нефропротективное лечение.

Фундаментальная и клиническая нефрология относят сегодня гиперпродукцию ПТГ к универсальным факторам уремической интоксикации, а сам этот гормон (когда его количество значимо превышает физиологическую норму) ряд авторов называют «универсальным уремическим токсином».

Из этого следует, что гиперпродукция ПТГ при ХБП-МКС становится причиной целой лавины системных эффектов, приводящей у пациента к полиорганной недостаточности. Хотя при ХБП в организме, разумеется, складывается ситуация, при которой нарушения гомеостаза носят тяжелый и многофакторный характер и ответственность за развитие того или иного симптома или синдрома лежит в той или иной степени на двух и более уремических токсинах.

Тяжесть протеинурии, в т.ч. и на доклиническом этапе ХБП, напрямую коррелирует с выраженностью гиперфосфатемии (компенсированной или декомпенсированной), а значит, и уровнями таких значимых уремических токсинов, как FGF -23 и ПТГ. Протеинурия является также одной из причин увеличения метаболического клиренса активных форм витамина D .

Поэтому даже изолированная протеинурия является веским аргументом для рекомендации пациенту нефропротективной терапии, включающей меры, направленные на контроль поступления фосфора в организм («почечная» диетотерапия, фосфат-байндеры) и ускоряющие его экскрецию с мочой.

Таблица 1. Патологические изменения, вызываемые вторичным/третичным гиперпаратиреозом у собак и кошек с ХБП-МКС

Диагностика вторичного/ третичного гиперпаратиреоза

Определение уровня ПТГ у собак и кошек является трудноосуществимой задачей из-за высокой стоимости и малой доступности видоспецифичных диагностических систем.

Визуализация паращитовидных желез, по крайней мере, в широкой терапевтической практике и особенно у кошек, также представляет значительные трудности. Поэтому диагностику вторичного/третичного гиперпаратиреоза приходится проводить, в большинстве случаев опираясь на косвенные признаки.

Гиперфосфатемия, особенно в сочетании с гипокальциемией и любыми другими маркерами и/или факторами патогенеза ХБП, является веским основанием для выставления клинического диагноза вторичный гиперпаратиреоз.

Неуклонно прогрессирующее увеличение уровня щелочной фосфотазы (этот фермент, содержащийся примерно в равных долях в печени и костной ткани, принимает активное участие в остеоцитном остеолизе) также служит высоко достоверным критерием того, что ХБП у пациента уже сопровождается МКС в целом и вторичным гиперпаратиреозом в частности. Также изменение уровня щелочной фосфотазы можно использовать для оценки эффективности проводимого лечения, поскольку количество этого фермента до определенной степени коррелирует с тяжестью обменных нарушений в костной ткани и активностью ПТГ. Однако следует учитывать, что повышение уровня щелочной фосфотазы при ХБП-МКС носит изолированный от других «печеночных» показателей (билирубин, АЛТ, АСТ и т.д.) характер.

Широкая распространенность ХБП, особенно среди кошек, и трудности в лабораторной диагностике вторичного гиперпаратиреоза делают актуальными разработку и внедрение в широкую ветеринарную практику доступных методов определения уровня ПТГ у мелких домашних животных.

Таблица 2. Сравнительная характеристика фосфат-байндеров

Таблица 3. Степени гиперфосфатемии у собак и кошек (по IRIS ) и предлагаемые автором варианты ее терапии

Лечение МКС при ХБП

Клинический этап ХБП налагает значительные ограничения на возможности лечения МКС (прежде всего вторичного/третичного гиперпаратиреоза), безусловно снижает (а то и сводит на нет) эффективность терапии, а также многократно увеличивает стоимость и затраты времени на ее проведение со стороны владельцев. Поэтому, как и в случае подавляющего числа нефропатий, начинать профилактику и лечение МКС при ХБП необходимо на возможно более ранних доклинических этапах почечного континуума.

Контроль поступления фосфора в организм при этом носит первостепенный характер, поскольку аккумуляция именно этого элемента в организме пациента чаще всего является ведущим механизмом развития и усугубления степени тяжести МКС в частности и ХБП в целом.

На клиническом этапе ХБП-МКС борьба с гиперфосфатемий также является необходимой мерой, но значимость ее во многом нивелируется, поскольку даже полное прекращение поступления фосфора в организм в этом случае мало отразится на степени тяжести вторичного/третичного гиперпаратиреоза и, следовательно, на уровне в организме пациентов такого универсального уремического токсина, как ПТГ.

Коррекция гипокальциемии и дефицита активных форм витамина D 3 хотя и представляется важной задачей, но должна проводиться крайне осторожно, поскольку, во-первых, степень выраженности того и другого состояния у различных пациентов может сильно отличаться и, во-вторых, гиперкальциемия и гипервитаминоз D 3 — это состояния, которые могут представлять для здоровья пациента иногда даже большую опасность, чем недостаток кальция и кальцитриола.

Для борьбы с последствиями вторичного/третичного гиперпаратиреоза на клиническом этапе ХБП-МКС у собак и кошек возможно использование (в т.ч. сочетанное) селективных активаторов рецепторов витамина D и кальцимиметиков.

Снижение поступления фосфора в организм можно осуществлять путем сочетанного использования следующих тактик: ограничение потребления с пищей, уменьшение абсорбции в кишечнике и увеличение элиминации в составе мочи.

Автор статьи предлагает поддерживать уровень фосфора у пациентов всеми возможными терапевтическими способами на доклиническом этапе ХБП ниже 0,8 ммоль/л для собак и ниже 0,9 ммоль/л для кошек. А на клиническом этапе почечного континуума уровень фосфора по возможности не должен превышать 1,35 ммоль/л для собак и 1,40 ммоль/л для кошек. Исключение и в том и в другом случае могут составлять животные, не достигшие годовалого возраста.

Сразу нужно оговориться, что поскольку основным источником фосфора является белок, то, особенно для такого облигатного хищника, как кошка, попытки ограничения его поступления с пищей весьма лимитированы на всех этапах почечного континуума. Снижение поступления белка до нефропротективных уровней чревата для этого вида животных дефицитом пластических и энергетических веществ и другими тяжелыми нарушениями обменных процессов, а также липидозом печени.

Тем не менее использование «почечных» диет необходимо рекомендовать пациентам, во-первых, на как можно более ранних этапах течения ХБП (даже изолированная, но стойкая протеинурия является веским для этого основанием, поскольку коррелирует с изменением метаболического профиля фосфора) и, во-вторых, на как можно более длительный срок (в идеале пожизненно), поскольку ХБП — это неизлечимое на сегодняшний день заболевание, одним из значимых и неизбежных исходов которого является МКС.

Поддержание оптимальной сывороточной концентрации фосфора с помощью диетотерапии (в составе комплекса мер, на это направленных) на доклиническом этапе ХБП-МКС не только имеет более высокую терапевтическую ценность, чем на клиническом, но и, что немаловажно, является вполне осуществимой задачей. Связано это прежде всего с тем, что аппетит у животных, как правило, сохранен в полном объеме и достичь комплаенса с владельцами в этом вопросе обычно достаточно просто.

На клиническом этапе эффективность диетотерапии не только значительно снижена, но и ее возможности во многом ограниченны, в том числе и потому, что у подавляющего числа пациентов аппетит по целому ряду объективных причин (в т.ч. и из-за гиперпаратиреоза) отсутствует, значительно снижен или извращен. Поэтому у владельцев зачастую быстро формируется отрицательное мнение о рекомендованном врачом корме. В последующем, памятуя о категорическом отказе питомца от дорогостоящего диетического питания или о вызванной его употреблением рвоте (хотя «виноват» в этом, разумеется, не высококачественный продукт, а, например, уремический гастрит), владельцы с большой неохотой приобретают аналогичные диеты и для других своих болеющих животных (а две и более кошек у одного хозяина — это в подавляющем большинстве случаев два и более пациентов с различными степенями ХБП). Причем такое положение дел обычно сохраняется даже несмотря на корректную терапию ХБП.

Еще одной необходимой мерой, способной значимо ограничить поступление фосфора в организм животных с ХБП-МКС, нормализовать кальций-фосфорный и костный обмен, а также снизить уровень активности паращитовидных желез (в т.ч. на посттранскрипционном уровне) и FGF-23, является использование фосфат-байндеров (таблица 2). Кальций-содержащие фосфат-байндеры (например, Ренал Кандиоли) также способны скорректировать уровень кальциемии, в т. ч. и при использовании кальцимиметиков (препараты из этой группы обладают гипокальциемическим действием), и дополнительно подавляют секрецию ПТГ, воздействуя на кальций-чувствительные рецепторы на паратиреоцитах.

Необходимость в начале терапии фосфат-байндерами возникает уже на доклиническом этапе ХБП, но ее интенсивность оценивается индивидуально для каждого пациента (клинический же этап ХБП является безапелляционным условием для назначения высоких доз препаратов из этой группы). Персистирующие или, тем более, неуклонно прогрессирующие патологические изменения в анализах мочи, например, является веским основанием для начала лечения даже в том случае, если у пациента сывороточные значения фосфора, кальция, мочевины и креатинина находятся в пределах нормы, а клинические проявления мало выражены.

Сочетанное использование диет со сниженным содержанием фосфора и фосфат-байндеров обычно является необходимым условием для поддержания уровня фосфатемии на нижней границе нормы или даже ниже ее. Только такая тактика может значимо отдалить время развития у пациента выраженного гиперпаратиреоза и клинического этапа ХБП-МКС. Целевые значения гиперфосфатемии по классификации IRIS и предлагаемые автором варианты их коррекции представлены в таблице 3.

Использование активных форм витамина D 3 (кальцитриол или его синтетический аналог альфакальцидол) для лечения МКС у собак и кошек как на доклиническом, так и клиническом этапах ХБП ограничивается прежде всего большими трудностями в оценке индивидуальной потребности в этом высокоактивном гормоне для каждого конкретного пациента и очень узким терапевтическим индексом лекарственных средств, его содержащих.

С одной стороны, D-гормон необходим для большого числа важных физиологических процессов, включая в том числе нефропротекцию и подавление гиперактивности паращитовидной железы и РААС . Но, с другой стороны, даже незначительный и транзиторный гипервитаминоз D 3 приводит к увеличению абсорбции кальция и фосфора из кишечника, а также, что, возможно, даже более существенно, к резорбции этих элементов из костной ткани. В конечном счете это может не только усугубить тяжесть гиперфосфатемии, но и дополнительно к этому вызвать тяжелую гиперкальциемию (последнее состояние является категорическим противопоказанием к использованию препаратов, содержащих активные формы витамина D 3).

Кроме того, авторы одного исследования, в котором участвовали собаки с индуцированной ХБП, установили, что кальцитриол не способен постоянно подавлять гиперпродукцию ПТГ и что граница между супрессивной дозой и дозой, вызывающей гиперкальциемию, весьма незначительна (что подтверждает утверждение о том, что у препаратов активной формы витамина D 3 узкий терапевтический индекс). По итогам эксперимента был сделан вывод, что потенциальный риск от использования кальцитриола у собак и кошек с ХБП превышает любую потенциальную пользу.

Поэтому использование активных форм витамина D 3 для снижения скорости прогрессирования ХБП можно рекомендовать, и то с оговорками, только на доклинических этапах этой патологии и под постоянным контролем уровня фосфора и кальция в сыворотке крови.

По причине весьма разнонаправленного действия (как положительного, так и отрицательного) на различные ткани организма, кальцитриол и альфакальцидол относят сегодня к неселективным формам D-гормона.

Антипаратиреоидные средства

Одной из важных терапевтических тактик в лечении МКС является подавление гиперфункции паращитовидной железы. Для этого возможно использование таких антипаратиреоидных средств, как селективные ингибиторы D-рецепторов и кальцимиметики.

Большинства недостатков неизбирательных форм D-гормона лишены селективные активаторы витамин-D-рецепторов, присутствующих на мембранах главных клеток околощитовидных желез. Пока единственным доступным представителем этой группы ЛС является парикальцитол (Земплар). Этот препарат обладает выраженной селективной антипаратиреоидной активностью (значимо снижает выработку ПТГ при ХБП-МНС), но при этом не оказывает практически никакого влияния на всасывание кальция и фосфора из кишечника и резорбцию этих элементов из костной ткани. Гиперкальциемия при использовании парикальцитола развивается значительно реже, чем при введении кальцитриола или альфакальцидола (хотя также требует снижения дозы препарата от начальной или его полной отмены).

Еще одним антипаратиреоидным средством, доступным для использования, является цинакальцет (Мимпара). Этот препарат влияет на другой, более значимый кальций-зависимый, патогенетический механизм развития гиперпаратиреоза. Происходит это путем положительной аллостерической модуляции, возникающей под воздействием этого препарата, кальциевых рецепторов, также расположенных на поверхности клеток паращитовидной железы. В итоге многократно качественно и количественно увеличивается чувствительность этих рецепторов к плазматическому кальцию и выработка ПТГ и FGF-23 прогрессирующе снижается, а также нормализуются обменные процессы в костной ткани. Также под действием цинакальцета происходит снижение уровня фосфатемии и кальциемии. Это значительно облегчает подбор для пациентов дозы кальций-содержащих фосфат-байндеров (наиболее часто используемая сегодня в ветеринарной медицине подгруппа препаратов из этого класса), поскольку помимо прочего снижает вероятность развития у них тяжелой гиперкальциемии и кальцификации мягких тканей. Это же делает возможным сочетанное применение цинакальцета с неселективными формами D-гормона и, при необходимости, парикальцитолом.

Говоря в целом об этой группе препаратов, можно сделать вывод о том, что использование парикальцитола рационально прежде всего на доклинических этапах ХБП при нормальном (или ниже целевого значения) уровнях фосфора и кальция у пациентов. А показанием к назначению цинакальцета является клинический этап почечного континуума, сопровождающийся выраженным МКС. На этом же этапе ХБП может быть рекомендовано сочетанное использование этих двух антипаратиреоидных средств, имеющих взаимодополняющее действие. При совместном использовании доза каждого препарата может быть уменьшена в два раза относительно монотерапии, что потенциально, помимо увеличения эффективности, снижает вероятность развития значимых осложнений в процессе лечения.

Пожалуй, единственным существенным ограничением для применения и парикальцитола, и цинокальцета кошкам и собакам с ХБП-МКС является их высокая стоимость.

При терапии антипаратиреоидными препаратами, как и в иных случаях лечения ХБП на любом ее этапе, необходим регулярный мониторинг у пациентов сывороточных значений фосфора, кальция, магния , креатинина и щелочной фосфотазы, а также изменений в анализах мочи.

Дозы антипаратиреоидных препаратов, предлагаемых автором для использования у собак и кошек, приведены в таблице 4.

Использование в монотерапии при ХБП-МКС любых кальций-содержащих лекарственных средств (особенно инъекционных) для нормализации структуры костной ткани (исключая кальций-содержащие фосфат-байндеры, основная цель применения которых иная) при МКС нерационально, поскольку высокий уровень ПТГ не позволит даже избыточному количеству кальция аккумулироваться в костной ткани, а риск развития тяжелой гиперкальциемии и кальцификации мягких тканей будет повышен в несколько раз.

В тех случаях, когда при ХБП-МКС дополнительно к гиперфосфатемии у пациента развивается стойкая гиперкальциемия, то для ее контроля, а также для восстановления нормального уровня кальцификации костной ткани и снижения риска внекостной кальцификации автор предлагает использовать бифосфонаты, например алендроновую или памидроновую кислоты.

Поскольку объем фосфора, экскретируемый почками, напрямую зависит от уровня ультрафильтрации (объема первичной мочи) и реабсорбции в канальцах, то использование нефропротективной и инфузионной терапии, а также мочегонных средств (прежде всего торасемида), подобранных индивидуально для каждого пациента, может существенно помочь в контроле развития и снижения тяжести гиперфосфатемии.

Что немаловажно, и парикальцитол, и цинакальцет имеют широкий терапевтический индекс, поскольку молекулы, не вступившие во взаимодействие с комлементарными рецепторами, имеют нейтральный метаболический профиль. А их использование в монотерапии или, что предпочтительнее, сочетанно может привести к эффективному контролю выработки ПТГ и даже к некоторой редукции гиперплазии паращитовидных желез.

Таблица 4. Антипаратиреоидные средства и дозы их применения при ХБП-МКС у собак и кошек

Заключение

Современные представления об этиопатогенезе ХБП требуют кардинального пересмотра в методах диагностики, профилактики и терапии этого широко распространенного среди собак и кошек заболевания. Прежде всего необходим отказ от сугубо азотемической модели в диагностике ХБП.

Также, учитывая то, что все старания врачей сегодня могут во многом оказаться обесценены, если не удается сохранить качество жизни пациента и возможность его полноценного общения с владельцами, необходимо прилагать максимум усилий для отдаления момента развития клинического этапа ХБП в целом и такого значимого ее осложнения, как МКС, в частности. Определенные возможности для этого существуют уже сейчас. Своевременное, в идеале на ранних доклинических этапах почечного континуума, использование для контроля гиперфосфатемии адекватной нефропротективной терапии, а также фосфат-байндеров и специальных диет, а для контроля вторичного/третичного гиперпаратиреоза антипаратиреоидных средств может во многом облегчить для врачей эту задачу.

Однако, учитывая индивидуальные особенности течения ХБП на всех ее этапах, требуется внедрение в широкую терапевтическую практику новых, высоко достоверных и информативных методов диагностики ХБП-МКС и уточнение имеющихся и разработка новых методов борьбы с этой патологией, которая среди кошек, в частности, в последнее время приобрела размах неинфекционной эпидемии.

Литература

1. Barber PJ ,Elliott J .Feline chronic renal failure: calcium homeostasis in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. J Small Anim Pract. 1998 Mar;39(3):108-16.
2. Block G.A., Zeig S., Sugihara J. et al. Combined therapy with cinacalcet and low doses of vitamin D sterols in patients with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 2311-2318.
3. Cholstl JV., Steinberg SF., Tropper PJ. et al. The influence of hypermagnesemia on serum calcium and parathyroid hormone in human subjects. N Engl J Med 1984.
4. Combe CvAparicioM. Phosphorus andprotein restriction and parathyroid function in chronic renal failure. Kidney Int 1994; 46: 1381-1386.
5. Coyne D., Martin K. , Qiu P., Acharya M., Batlle D., Rosansky S., Abboud H., Fadem S., Levine L., Smolenski O., Kaplan M., Williams L., Sprague S. Paricalcitol (Zemplar) capsule controls secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease stages 3 and 4 patients // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 733 A.
6. Demay MB., Kiernan MS., DeLuca HE., Kronenberg HM. Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:8097-8101.
7. Fishbane S., Shapiro W.B., Corry D.B. et al. Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone:the ACHIEVE study results. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 1718-1725.
8. Goodman WG. Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2001; 59: 1187-1201.
9. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C, Dignat-George F, Vanholder R, Brunet P. Proteinbound toxins—update 2009. // Semin Dial. 2009. Vol. 22, N 4. P. 334-339.
10. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) // Kidney Int. 2009; 76 (suppl 113): S1-S130.
11. Komaba H., Goto S., Fukagawa M. Critical issues of PTH assays in CKD // Bone. 2009; 44: 666-670.
12. Kovesdy C.P., Kalantar-Zadeh K. Vitamin D receptor activation and survival in chronic kidney disease. Kidney Int 2008;73:1355-1363.
13. Levin A., Bakris G. , Molitch M. et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D. PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007; 71: 31-38.
14. Lopex-Hilker S,Dusso AS.,Rapp NS. et al. Phosphorus restriction reverses secondary hyperparathyroidism independent of changes in Ca 2+ and calcitriol. Am J Physiol 1990; 259: 432-437.
15. Miyamoto Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T. New insight into the redox properties of uremic solute indoxyl sulfate as a pro- and anti-oxidant. // Ther Apher Dial. 2011. Vol. 15, N 2. P. 129-131.
16. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, Endo K, Ito Y, Seo H, Niwa T. Indoxyl sulfate stimulates renal synthesis of transforming growth factor-beta 1 and progression of renal failure. // Kidney Int Suppl. 1997. Vol. 63. P. 211-214.
17. Niwa T, Ise M. Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis. // J Lab Clin Med. 1994. Vol. 124, N 1. P. 96-104.
18. Noordzij M., Korevaar J.C., Boeschoten E.W., Dekker F.W., Bos W.J., Krediet R.T. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis (2005) 46:925-932.
19. Slatopolsky E. Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism //Am J Kidney Dis. 2001; 37: 54-57.
20. Slatopolsky E., Finch J, DendaM. et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth: high phosphorus directly stimulates PTH secretion in ww. J Clin Invest 1996; 97: 2534-2540.
21. Slatopolsky Е., Brown А., Dusso А. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2005; Vol. 56, Supplement 73: S14-S19.
22. Wang R., Karpinski E., Pang PK. Parathyroid hormone selectively inhibits L-type calcium channels in single vascular smooth muscle cells of the rat. J Physiol 1991; 441: 325-346.
23. Ветчинникова О.Н. Гиперпаратиреоз при хронической болезни почек. "Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология" Спецвыпуск (44), 2013.
24. Волгина Г.В., Перепеченых Ю.В. Лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической почечной недостаточностью (Практические рекомендации). «Нефрология и диализ», Т.2, №4, 2000.
25. Волгина Г. В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D. "Нефрология и диализ" , Т. 6, 2004 г., №2 .
26. Добронравов В.А. Cовременный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. "Нефрология", 2011, том 15, №4, с. 11-20.
27. Ермоленко В. М., Волгина Г. В., Добронравов В. А. и др. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество. «Нефрология и диализ» Т. 13, № 1
28. Кирк Роберт. У., Бонагура Дж. Д. Современный курс ветеринарной медицины Кирка. Аквариум, 2014.
29. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю. С. и др. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Тер. арх. 2010;6:66-72.
30. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Вторичный гиперпаратиреоз у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho. «Клиническая нефрология» №1, 2013
31. Плотникова А.А., Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С. Парикальцитол - новые возможности оптимизации нефропротективной стратегии и лечения вторичного гиперпаратиреоза. «Клиническая нефрология» №4, 2012.
32. Рожинская Л. Я. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при хронической почечной недостаточности. "Нефрология и диализ" >> Т. 2, 2000 г., №4

Возможности элиминации фосфора из организма человека затруднены даже при использовании самой современной диализной терапии. Связано это с тем, что при ХБП большое количество фосфора находится в межклеточных пространствах, из которых этот элемент легко перемещается в кровь.

Факторами этиопатогенеза нефропатий мочевину и креатинин также можно назвать с очень большими оговорками.

Именно поэтому клинический этап ХБП налагает существенные ограничения на использование многих лекарственных препаратов, включая нефропротективные.

Причем момент этого перехода зафиксировать не удается даже в нефрологии человека.

Этот гормон значительно более серьезный предиктор ускорения прогрессирования ХБП и увеличения летальности, чем сам фосфор. Также высокий уровень FGF-23 прямо коррелирует с тяжестью неконтролируемого вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

Возможен вариант развития МКС, при котором гиперфосфатемия сочетается с гиперкальциемией, что прогностически может быть даже более неблагоприятно.

Дефицит кальцитриола, возникающий под воздействием FGF-23, также приводит к гиперпродукции ПТГ из-за нарушения геномных механизмов контроля синтеза этого гормона.

Вместе с кальцием из костной ткани под действием ПТГ высвобождается также и фосфор. Но в норме фосфатурический эффект ПТГ с лихвой компенсирует развивающуюся на фоне этого процесса транзиторную гиперфосфатемию.

Этот эффект ПТГ способен нивелировать кардио- и нефропротектор блокатор кальциевых каналов верапамил.

Соли лантана, содержащиеся в препаратах для животных (лантаренол, Ренальцин ). Ранее препарат выпускался компанией «Байер» и сейчас недоступен. Но у автора статьи имеются сведения, что препарат с аналогичным составом будет выпускаться в скором будущем другой фармацевтической компанией.

МКС, сопровождающийся гиперкальциемией, является противопоказанием к использованию кальций-содержащих фосфат-байндеров.

Рекомендация пациентам с ХБП препаратов, содержащих различные формы витамина D 2 (тривит, тетравит и т.д.), не имеет под собой никакого основания, поскольку они содержат биологически неактивные, не прошедшие 1α-гидроксилирование в эпителиоцитах почечных канальцев формы этого БАВ.

Широта терапевтического индекса лекарственных средств имеет особое значение для ветеринарной медицины, поскольку вес пациентов может различаться в 100 и более раз и прямой зависимости между «вес животного - доза препарата» часто не существует.

Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является неотъемлемой частью этиопатогенеза ХБП.

При внутривенном введении активных форм витамина D 3 эти эффекты выражены меньше.

Тяжесть гипокальциемии при ХБП может быть связана с дефицитом магния, что требует введения препаратов, его содержащих.

Для лечения кошек автор использовал в практике (из расчета на одно животное) алендроновую кислоту по 10 мг внутрь 1 раз в неделю (сочетанно с блокаторами протоновой помпы и маропитантом) и памидроновую кислоту в/в капельно медленно 6-9 мг 1 раз в неделю.

Медицинский совет №5-6 2013 года.

С.А. МАРТЫНОВ , к.м.н., М.С. БИРАГОВА , М.Ш. ШАМХАЛОВА , д.м.н., М.В. ШЕСТАКОВА , д.м.н., профессор, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Почки играют ведущую роль в регуляции и поддержании физиологического уровня фосфора в организме. В норме уровень фосфора в сыворотке крови составляет от 0,81 до 1,45 ммоль/л .

Наибольший объем потребляемого с пищей фосфора экскретируется почками (800–900 мг из 1200–1500 мг), остальная часть с фекалиями (400–600 мг). В почках, в эпителии проксимальных канальцев, происходит реабсорбция фильтруемого фосфора при помощи натрий-зависимых переносчиков – IIa, IIc и PIT2. Ведущими гормонами, регулирующими гомеостаз фосфора в организме, являются паратиреоидный гормон (ПТГ), вырабатываемый паращитовидными железами и фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23), продуцируемый остеобластами (ростковые клетки костной ткани, предшественники остеоцитов) и остеоцитами в костях. У здоровых людей повышение потребления продуктов, содержащих фосфор, вызывает компенсаторное увеличение образования ПТГ и ФРФ-23 для усиления фосфатурии посредством снижения экспрессии транспортеров фосфора в канальцах. Кроме того, ФРФ-23 снижает продукцию кальцитриола (1,25 (ОН)2 D3) в почечной ткани путем подавления 1α-гидроксилазы и стимуляции 24-гидроксилазы, и тем самым уменьшает объем абсорбируемого фосфора в кишечнике . Исследование Health Professional Follow-up Study, проведенное среди 1 261 чел. с преобладанием лиц с сохранной почечной функцией, подтвердило наличие прямой связи между потреблением фосфора с пищей и уровнем ФРФ-23 в крови .

Среди причин, вызывающих развитие гиперфосфатемического синдрома, таких как идиопатический гиперпаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, дефицит ФРФ-23, распад опухоли и другие, поражение почек стоит на особом месте в связи с неуклонным ростом числа больных с хронической болезнь почек (ХБП) во всем мире. Уменьшение выведения фосфора с мочой и повышение его концентрации в крови развивается при снижении фильтрационной функции почек до 4 и 5 стадии ХБП, т. е. при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2. Выявлено, что до достижения этого значения СКФ нормофосфатемия поддерживается гиперпродукцией ФРФ-23, которая при наличии почечной патологии наблюдается уже при начальном снижении азотовыделительной функции почек – со 2-й стадии ХБП (СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2), и намного превышает образование самого ПТГ (рис. 1) .

Одним из начальных звеньев, вовлеченных в патогенез гиперфосфатемии, считалось снижение образования кальцитриола пораженными (склерозированными) почками. При этом уменьшается абсорбция кальция в кишечнике с развитием гипокальциемии, которая стимулирует продукцию ПТГ. В свою очередь ПТГ, кроме увеличения экскреции фосфора почками, повышает реабсорбцию кальция в канальцах, абсорбцию кальция в кишечнике путем индукции синтеза кальцитриола. Результатом действия ПТГ является повышение концентрации кальция в крови и снижение содержания кальция в костях (деминерализация костного матрикса) и фосфора в крови. Однако, по современным представлениям, инициатором развития вторичного гиперпаратиреоза может явиться ФРФ-23, повышенная продукция которого уже на ранних стадиях ХБП подавляет образование кальцитриола почками и тем самым запускает механизм «гипокальцемия – гиперпродукция ПТГ». Считается, что повышение концентрации циркулирующего ФРФ-23 при снижении фильтрационной функции почек имеет и ретенционный характер, т. к. катаболизм и деградация ФРФ-23 происходит в почечной ткани . Необходимо отметить, что у больных, находящихся на лечении диализом, его уровень в крови превышает физиологический в 1 000 раз . Более того, при почечной недостаточности нивелируется один, возможно, положительный эффект ФРФ-23 – подавление экспрессии гена ПТГ в паращитовидных железах путем стимуляции митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Это связано с уменьшением количества основного ко-рецептора ФРФ-23 – Klotho при уремии, который формирует активный комплекс ФРФ-23-Klotho-рецептор (FGFR1c) в паращитовидных железах и почках, и инактивацией лизинов в этом комплексе . Недавние исследования показали, что повышение ФРФ-23 связано с прогрессированием почечной недостаточности, гипертрофией левого желудочка и увеличением смертности больных ХБП от сердечно-сосудистых событий .

Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что повышение сывороточного фосфора прямо и независимо ассоциированы с общей и сердечно-сосудистой смертностью больных на преддиализной стадии ХБП и на диализе . Роль гиперфосфатемии в выживаемости больных с ХБП на диализе была убедительно продемонстрирована в крупном ретроспективном исследовании, проведенном на базе данных регистра US Renal Data System и Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave . Исследование показало, что относительный риск смерти от всех причин при уровне фосфора сыворотки более чем 6,5 мг/дл (2,09 ммоль/л) составлял 1,27 по сравнению с популяцией больных со значением фосфора сыворотки от 2,4 (0,77 ммоль/л) до 6,5 мг/дл. При этом факторами риска повышения фосфора крови, кроме гиперкреатининемии, явились формирование в молодом возрасте терминальной стадии почечной недостаточности, наличие сахарного диабета, женский пол, курение. Похожий уровень риска смерти (1,27 (95% ДИ 1,02–1,58) был выявлен в исследовании CARE (Cholesterol And Reccurent Events) среди 4 127 больных с перенесенным инфарктом миокарда на повышение уровня фосфора крови на каждые 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) . Исследования, проведенные среди больных ХПБ, четко продемонстрировали, что превышение фосфора в сыворотке более 3,5 мг/дл (1,13 ммоль/л) было связано с существенным ростом риска смерти, а его повышение на каждые 1 мг/дл увеличивал его на 18% .

Популяционное исследование The Framingham Offspring Study показало, что повышение фосфора на каждые 1 мг/дл на 1,31 раз (95% ДИ 1,05–1,63) увеличивало риск развития сердечно-сосудистых катастроф (стенокардия, сердечная недостаточность (СН), мозговой инсульт, заболевания периферических артерий) . У 10% участников 15-летнего проспективного исследования CARDIA (Coronary Artery Risk in Young Adults) было отмечено, что первоначальный уровень фосфора в сыворотке имеет тесную связь с кальцификацией коронарных артерий . Выявлена тесная ассоциация гиперфосфатемии и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), формирование которой является предиктором летальности больных с ХБП. Так, среди 208 больных на 2–4 стадии ХБП (среднее значение фосфора составляло 1,1 ммоль/л) была выявлена ассоциация между повышением фосфора в сыворотке и индексом массы миокарда ЛЖ (ИМЛЖ), измеренной при помощи магнитного резонанса . Более того, даже высоко-нормальный уровень фосфора в крови в пределах референсных значений был связан с повышением риска развития гипертрофии ЛЖ, который составлял 1,27 (95% ДИ 1,09–1,47) у 4 055 молодых людей с нормальной почечной функцией . Риск выявления СН увеличивался в 1,74 раза на повышение фосфора в крови на каждые 1 мг/дл у 3 300 участников исследования без СН и ХБП, где оценивалось наличие связи между уровнем фосфора в крови с эхокардиографическими признаками гипертрофии ЛЖ .

Помимо ухудшения податливости артерий и усиления их жесткости, гиперфосфатемия тесно вовлечена в механизмы развития и прогрессирования кальцификации сосудов, включающие минерализацию сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК) посредством потока фосфора через натрий-зависимые транспортеры, апоптоз СГМК, подавление дифференциации моноцитов/макрофагов в остеокласт-подобные клетки, повышение уровня ФРФ-23 и изменение экспрессии ко-рецептора Klotho. Сосудистая кальцификация как исход нарушения минерального метаболизма тесно ассоциирована с усилением костной резорбции и адинмическим ремоделированием кости, но часто предшествует костным изменениям. Следовательно, гиперфосфатемия и изменение баланса индукторов и ингибиторов кальцификации, наличие системного воспаления, оксидативного стресса способствуют формированию медиакальциноза при ХБП . Как и в выше упомянутой работе CARDIA, в исследовании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) была выявлена связь гиперфосфатемии с кальцификацией. Так, у 439 больных ХБП молодого и среднего возраста с нормальной функцией почек повышение уровня фосфора в сыворотке на каждые 1 мг/дл было связано с учащением формирования кальцификации коронарных артерий на 21%, аортального и митрального клапанов на 25% и 62% соответственно .

Гиперфосфатемия способствует не только прогрессированию почечной недостаточности (удвоение креатинина крови, наступление терминальной стадии почечной недостаточности), но и снижению нефропротективного эффекта ингибитора ангиотензин-превращающего фермента рамиприла, что было продемонстрировано в исследовании REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy Study) с участием 331 больного ХБП с альбуминурией и со СКФ от 20 до 70 мл/мин/1,73 м2 . Кроме того, в исследовании Framingham Heart Study было показано, что превышение уровня фосфора сыворотки предела 2,5–3,49 мг/дл (0,80–1,13 ммоль/л) увеличивал риск развития ХБП в 2,14 раза (95% ДИ 1,07–4,28), что подтверждается данными исследования NHANES III (the Third National Health and Nutritional Examination Survey), где было выявлено, что повышение фосфора более 4 г/дл (1,29 ммоль/л) увеличивало относительный риск развития терминальной почечной недостаточности на 1,9 раза (95% ДИ 1,03–3,53) .

В настоящее время контроль уровня фосфора в крови у больных ХБП занимает одну из ведущих позиций в комплексе лечебно-диетических мероприятий у больных ХБП. Целевое значение фосфора в крови у больных на додиализной стадии ХБП и на диализе не должно превышать 1,45 ммоль/л . Основными мерами, позволяющими корригировать гиперфосфатемию, являются модификация диеты (ограничение фосфора до 0,8–1 г в сут., в особых случаях до 0,4–0,7 г.) и применение фосфат-биндеров. Теоретически гипофосфатная диета должна рекомендоваться уже с 3–4-й стадии ХБП даже при отсутствии повышения уровня фосфора в крови по лабораторным данным. Исследования показали, что низкое потребление фосфатов с пищей вплоть до вегетарианской диеты приводило к нормализации уровня фосфора в крови, снижению фосфатурии и уровня ФРФ-23 в сыворотке . Но ограничение фосфора с потребляемой пищей весьма затруднено в связи с очень высоким содержанием фосфатов в современных продуктах и напитках, отсутствием в описании содержимого продовольственного товара массы фосфатов. Наличие в белковой пище фосфатов вынуждает к ограничению количества белка и у диализных больных, т. е. при трудно-контролируемой гиперфосфатемии необходимо учитывать фосфорно-белковый коэффициент продукта.

Действие большинства фосфат-биндеров основано на соединении препарата с ионами фосфора с дальнейшей преципитацией в кишечнике, в виде нерастворимых и неабсорбируемых комплексов, выводящихся с фекалиями . Первыми фосфат-биндерами, применяемыми с 1970-х гг., являются препараты, содержащие алюминий (Al) (соли алюминия). Дополнительным эффектом гидроксида алюминия в регуляции нарушения обмена фосфора считается его возможность образовывать с ионами фосфора в крови «соединение», которое маскирует сам фосфор. Хотя соли алюминия имели высокую эффективность, но при накоплении (в кишечнике всасывается 0,1% Al) приводили к алюминиевой интоксикации. Это проявляется когнитивными нарушениями (Al проникает через гемато-энцефалический барьер), развитием остеомаляции (Al блокирует минерализацию остеоида) и усилением анемии (Al связывается с ферритином и трансферрином) . В настоящей практике их применяют кратковременно (2–4 нед.) в качестве «скорой помощи» при необходимости быстро устранить чрезмерную гиперфосфатемию.

Широкое использование в качестве фосфат-биндеров получили соли кальция и магния. Одним из нежелательных эффектов солей кальция является развитие персистирующей гиперкальциемии у каждого второго пациента, особенно при совместном назначении с аналогами витамина Д, что усиливает процессы кальцификации тканей . Следовательно, максимальная суточная доза препаратов должна составлять не более 1,5 г элементарного кальция в сутки с условием динамического контроля уровня кальция в крови . Карбонат кальция имеет длительное время распада, связывается с фосфором в кислой среде желудка (pH 5,0), ощелачивая ее, и там же частично теряет свою эффективность вследствие конкурирования ионов водорода с фосфором. Поэтому действие карбоната кальция может быть ограничено при приеме больными ХБП ингибиторов протонной помпы. Преимуществом ацетата кальция считается, что он в 3 раза меньше вызывает гиперкальциемию и во столько же раз эффективнее связывает фосфор, чем карбонат кальция, но вызывает большее число побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Менее используемыми солями кальция являются кальция альгинат, кальция лактат и кальция кетоглутарат .

Альтернативой алюминий- и кальций-содержащим фосфат-биндерам, но менее эффективными считаются препараты, содержащие соли магния. Хотя в некоторых исследованиях было показано, что эти препараты предохраняют от сосудистой кальцификации, улучшают толщину интимы-медии сонной артерии у больных на диализе, их эффект остается не до конца изученным. В эксперименте было показано, что магний оказывает негативное действие на сосудистую кальцификацию и остеогенную дифференциацию путем увеличения и восстановления активности рецепторов потенциального канала типа меластатина 7 и повышения экспрессии антикальцификационных протеинов (остеопонтин, костный морфогенетический протеин (BMP-7) и Gla-протеин), а также снижает уровень ПТГ в сыворотке. Новый комбинированный фосфат-биндер, состоящий из ацетата кальция и карбоната магния, показал хороший фосфат-связывающий эффект у диализных больных, кроме некоторого повышения общего кальция в крови без изменения со стороны ее ионизированной фракции и развития асимптоматической гипермагниемии .

Лантана карбонат, открытый в 1839 г., только с недавнего времени успешно применяется в США и Европе. Кроме отсутствия в нем кальция, одним из преимуществ препарата является то, что его фосфор-связывающее действие может происходить при колебании pH от 1 до 7, т. е. он одинаково эффективен в кислой среде желудка и при более высокой pH двенадцатиперстной и тонкой кишки. Более того, лантана карбонат является высоконерастворимым соединением, и только 0,001% препарата абсорбируется в кишечнике. При его назначении необходимо учитывать, что препарат имеет свойство ингибировать цитохром 450, что может привести к нарушению метаболизма различных фармакологических препаратов .

Одним из эффективных фосфат биндеров, недавно зарегистрированных в России, является севеламера гидрохлорид – синтетический, нерастворимый в воде полимер, не содержащий кальций (поли(аллиламина гидрохлорид)). Препарат, помимо высокоэффективного фосфор-связывающего действия, в желудочно-кишечном тракте соединяется с желчными кислотами, что считается причиной снижения уровня липопротеидов низкой плотности в крови. Исследования, инициированные компанией Genzyme Corp., не подтвердили связывание севеламера гидрохлорида с широко используемыми липофильными лекарственными препаратами, такими как эналаприл, метопролол, дигоксин и варфарин . Более того, применение севеламера гидрохлорида приводило к улучшению податливости артериальной стенки у больных на гемодиализе. Так, прием препарата в течение 11 мес. способствовал достоверному снижению скорости пульсовой волны, что в большей степени объясняется отсутствием кальция в препарате . Эти дополнительные эффекты препарата могут замедлить развитие атеросклероза и кальцификации сосудов, сократить частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, тем самым снижать общую и кардиоваскулярную смертность в популяции больных ХБП.

Последние данные по эффективности различных фосфат-биндеров будут получены в результатах недавно завершенных клинических исследований «A Double Blind Randomized Placebo Trial of Maintenance of Normal Serum Phosphorus in CKD» (сравнение эффекта применения ацетата кальция, лантана карбонат, севеламера гидрохлорид с плацебо на жесткость артерий и коронарную кальцификцию у больных ХБП с СКФ 20–45 мл/мин/1,73 м2), «Effects of Phosphate Binding With Sevelamer in Stage 3 Chronic Kidney Disease» (изучение влияния севеламера гидрохлорида по сравнению с плацебо на ИМЛЖ и жесткость артерий) и инициированном в конце 2011 г. исследовании «Impact of Phosphate Reduction On Vascular End-points in CKD» (оценка влияния лантана карбоната на жесткость артерий и кальцификацию аорты у больных с 3б и 4 стадией ХБП) .

Таким образом, раннее выявление гиперфосфатемии, предписание гипофосфатной диеты и назначение современных эффективных фосфор-связывающих препаратов с тщательным мониторингом показателей фосфорно-кальциевого баланса является одним из первоначальных диетических и терапевтических подходов, позволяющих предупредить развитие тяжелых инвалидизирующих осложнений не только со стороны минерально-костного обмена, но и сердечно-сосудистой системы.

Литература
1. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек // Нефрология и диализ. 2011. Т. 13. №2. С. 33–51.
2. Hruska K.A., Mathew S., Lund R. et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease // Kidney International. 2008. №74. Р. 148–157.
3. Jüppner H. Phosphate and FGF-23 // Kidney Int. 2011. №79. S24–S27.
4. Gutiérrez O.M., Wolf M., Taylor E.N. Fibroblast growth factor 23, cardiovascular disease risk factors, and phosphorus intake in the health professionals follow-up study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №6. Р. 2871–2878.
5. Hutchison A.J., Smith C.P., Brenchley P.E.C. Pharmacology, efficacy and safety of oral phosphate binders // Nat. Rev. Neprol. 2011. №7. Р. 578–589.
6. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis // Kidney Int. 2004. №65. Р. 1943–1946.
7. Kuro-o M. Phosophate and Klotho // Kidney Int. 2011. №79. S20–S23.
8. Heine G.H., Seiler S., Fliser D. FGF-23: the rise of a novel cardiovascular risk marker in CKD // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. №27. Р. 3072–3081.
9. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. №16. Р. 520–528.
10. Block G., Hulbert-Shearon T. et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A national study // Am. J. Kidney Dis. 1998. №31. Р. 607–617.
11. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. et al. Relationship between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease // Circulation. 2005. №112. Р. 2627–2633.
12. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. №16. Р. 520–528.
13. Palmer S.C., Hayen A., Macaskill P. et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2011. №305. Р. 1119–1927.
14. Dhingra R., Sullivan L., Fox S. et al. Relations of serum phosphorus nd calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community // Arch. Int. Med. 2007. №167. Р. 879–885.
15. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. №20. Р. 397–404.
16. Chue C.D., Edwards N.C., Moody W.E. et al. Serum phosphate is associated with left ventricular mass in patients with chronic kidney disease: A cardiac magnetic resonance study // Heart. 2012. №98. Р. 219–224.
17. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphate and left ventricular hypertrophy in young adults: The coronary artery risk development in young adults study // Kidney Blood Press. Res. 2009. №32. Р. 37–344.
18. Dhingra R., Gona P., Benjamin E.J. et al. Relations of serum phosphorus levels to echocardiographic left ventricular mass and incidence of heart failure in the community // Eur. J. Heart. Fail. 2010. №12. Р. 812–818.
19. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease // Circulation. 1999. №99. Р. 2434–2439.
20. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: A systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. №55. Р. 1318–1327.
21. Kendrick J., Chonchol M. The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification // Am. J. Kidney Dis. 2011. №58. Р. 826–834.
22. Giachelli C.M. Vascular calcification: In vitro evidence for the role of inorganic phosphate // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. №14. Р. 5300–5304.
23. Adeney K.L., Siscovick D.S., Ix J.H. et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. №20. Р. 381–387.
24. Zoccali C., Ruggenenti P., Perna A. et al. Phosphate may promote CKD progression and attenuate renoprotective effect of ACE inhibition // J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №22. Р. 1923–1930.
25. O’Seaghdha C.M., Hwang S.J., Muntner P., Melamed M.L., Fox C.S. Serum phosphorus predicts incident chronic kidney disease and end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. №26. Р. 2885–2890.
26. Moe S.M., Zidehsarai M.P., Chambers M.A. et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №6. Р. 257–264.
27. Wills M.R., Savory J. Aluminium poisoning: dialysis encephalopathy, osteomalacia, and anemia // Lancet. 1983. №2. Р. 29–34.
28. Schaefer K., Umlauf E., von Herrath D. Reduced risk of hypercalcemia for hemodiaylisis patients by administering calcitriol at night // Am. J. Kidney Dis. 1992. №19. Р. 460–464.
29. Burke S., Amin N., Incerti C., Plone M., Watson N. Sevelamer hydrochloride (Renagel), a nonabsorbed phospaht-binding polymer, does not interfere with digoxin or warfarin pharmacokinetics // J. Clin. Pharmacol. 2001. №41. Р. 193–198.
30. Burke S., Amin N., Incerti C., Plone M., Lee J.W. Sevelamer hydrochloride (Renagel), a phospaht-binding polymer, does not alter the pharmacokinetics of two commonly used antihypertensive in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2001. №41. Р. 199–205.
31. Othmane T.E.H., Bakonyi G., Egresits J. et al. Effect of sevelamer on aortic pulse wave velocity in patients on hemodialysis: A prospective observational study // Hemodial. Int. 2007. №11. S13–S21.
32. Takenaka T., Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. №20. Р. 811–816.

Фосфор по праву можно назвать одним из главных элементов жизни человека. В природе в свободном виде этот элемент не встречается. Но входит в состав земной коры, газов, морской воды. Все модификации различаются по цвету, плотности и другим, физическим и химическим характеристикам, особенно по химической активности. Он входит в состав важнейших биологических соединений фосфолипидов, нуклеотидов, ферментов, а также участвует в создании ДНК организма.

Также в теле человека присутствует неорганический фосфор в виде солей, который содержится преимущественно в костях. Преобразование соединений фосфора происходит в основном в печени, а регуляция происходит за счет гормонов и витаминов. Фосфор в крови при анализе определяется как органический, так и неорганический. Данный химический элемент является одним из элементов буферной системы и тесно связан со стабилизацией кислотно-основного баланса.

Норма фосфора в крови у человека регулируется несколькими органами: почки, кишечник, кости. Повышение или снижение показателя в анализах - нарушение работы одной или нескольких систем. Изменения показателей фосфора всегда сопровождаются симптомами, для которых есть причины.